ในระหว่างที่มีการเบียดเบียนโดยจักรพรรดิดิโอเคลเตียน ปัมฟิลูสรับทรมานเป็นมรณสักขี ยูเซบิอุสหลบหนีเข้าไปในทะเลทรายอียิปต์ ภายหลังการประกาศกฤษฎีกาแห่งเมืองมิลาน อนุญาตให้คริสตชนนับถือศาสนาได้อย่างเปิดเผยอีกครั้ง ยูเซบิอุสกลับมาที่เซซารีอาและที่นี่เขาได้รับเลือกเป็นพระสังฆราช ระหว่างการโต้แย้งกับพวกนิยมอารีอุสในการประชุมสังคายนาแห่งเมืองนีเชอา ยูเซบิอุสพยายามนำทั้งสองฝ่ายเข้ามาเป็นหนึ่งเดียวกัน

ยูเซบิอุสแห่งเซซารีอาชื่นชมจักรพรรดิคอนสแตนตินอย่างมาก ท่านไม่เคยลืมเลยว่า คอนสแตนตินเป็นผู้สร้างสันติภาพระหว่างอาณาจักรและพระศาสนจักรหลังจากศตวรรษแห่งการเบียดเบียน ในการครบรอบ 20 และ 30 ปีของการขึ้นบัลลังก์ ยูเซบิอุสยกย่องคอนสแตนตินอย่างสูงส่งในคำปราศรัยต่อประชาชน ท่านได้เขียนคำสรรเสริญสดุดีในงานปลงศพของคอนสแตนตินหลังจากการตายด้วย

ยูเซบิอุสมีผลงานเขียนจำนวนมหาศาล และที่มีชื่อเสียงมากที่สุดคือ ประวัติศาสตร์พระศาสนจักร ท่านเล่าเรื่องราวตั้งแต่เริ่มต้นจนค.ศ.324 ซึ่งเป็นงานที่มีความสำคัญใหญ่หลวง บ่อยครั้งยูเซบิอุสถูกเรียกว่าเป็นบิดาแห่งประวัติศาสตร์พระศาสนจักร ท่านยังได้เขียนอัตถชีวประวัติของจักรพรรดิคอนสแตนตินซึ่งท่านได้ยกย่องสรรเสริญการกระทำของจักรพรรดิเป็นอย่างมากด้วย