ช่วงเวลาของการเบียดเบียนใน ค.ศ. 257 - 258  ประชาชนชาวโรมัน ได้รับคำสั่งให้ถวายบูชาแด่เทพเจ้าอีกครั้ง คริสตชนไม่ได้รับอนุญาตให้ไปที่สุสานหรือประกอบพิธีมิสซาบูชาขอบพระคุณ ซีเปรียนถูกจับกุมและถูกสั่งให้ถวายบูชา เมื่อท่านปฏิเสธที่จะทำ ท่านจึงถูกตัดศรีษะ

เมื่อจักรพรรดิเดชิอุสเริ่มเบียดเบียนคริสตชนใน  ค.ศ.  250 ขณะนั้นซีเปรียนเป็นพระสังฆราชแห่งเมืองคาร์เทจ ท่านมีความรักต่อประชาชนของท่านอย่างมาก ในช่วงเวลาที่เกิดโรคระบาด  พระสังฆราชซีเปรียนได้ดูแลเอาใจใส่คนเจ็บป่วย ซึ่งเป็นการเสี่ยงต่อชีวิตของท่านที่จะติดโรค ในช่วงเวลาแห่งการถูกเบียดเบียนนี้ ท่านมีความรู้สึกว่าประชาชนต้องการให้ท่านมีชีวิตอยู่รอด ดังนั้นท่านจึงออกจากเมืองคาร์เทจ เพื่อหนีจาการถูกจับกุมและการถูกตามฆ่า ที่จริงบรรดาคริสตชนไม่ได้หนีไปอย่างไม่รู้เรื่องราว  พวกเขาชั่งประเมินน้ำหนักของสถานการณ์อย่างรอบคอบ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อรู้ว่ามีผู้อื่นเป็นห่วง พระสังฆราชซีเปรียนได้กลับมาที่เมืองคาร์เทจอีกครั้งใน ค.ศ. 251

อย่างไรก็ตามใน ค.ศ. 257-258  ก็มีการเบียดเบียนเกิดขึ้นอีก  ซึ่งนำความทุกข์ทรมานมาสู่พระศาสนจักรของพระเยซูเจ้า  อีกครั้งหนึ่งที่ทุกคนถูกสั่งให้ถวายบูชาแด่เทพเจ้าของชาวโรมัน คริสตชนถูกห้ามประกอบพิธีบูชาขอบพระคุณ หรือไปที่สุสาน พวกสภาสูงโรมันและพวกอัศวินที่ได้กลับใจเป็นคริสตชน ถูกถอดออกจากตำแหน่งหน้าที่ที่รับราชการและที่ทำงาน

ซีเปรียนยังคงอยู่กับประชาชนของท่านใน ค.ศ. 258    ท่านถูกจับกุมและถูกนำตัวไปทีบ้านพักฤดูร้อนของกาเลริอุส แมกซิมุส(Galerius Maximus) ผู้ทำหน้าที่แทนกงสุลของโรมัน ฝูงชนจำนวนมากรวมตัวกันไปที่บ้านพักของกาเลริอุสเพื่อฟังการพิจารณาคดีของซีเปรียน ซีเปรียนถูกถามว่า "ท่านเป็นผู้นำพระศาสนจักรคริสตชนแห่งเมืองคาร์เทจหรือ" และท่านก็ตอบว่า "ใช่" ท่านได้ปฏิเสธที่จะถวายบูชานมัสการแด่เทพเจ้าของโรมัน  และที่สุดท่านถูกตัดสินประหารชีวิตด้วยการตัดศรีษะ

ซีเปรียนคอยเวลาแห่งความตายด้วยความสงบ  เมื่อเพชฌฆาตมาถึง ซีเปรียนได้ขอร้องสังฆานุกรของท่านมอบทองคำ 25 ชิ้น ให้แก่ประชาชน ซีเปรียนถูกตัดศรีษะในวันที่ 14 เดือนกันยายน ค.ศ. 258 และศพของท่านถูกวางไว้บนพื้นดิน ในช่วงระหว่างกลางคืน ประชาชนมาแบกศพของท่านไปเพื่อทำการฉลอง และมีขบวนแห่ศพท่านไปด้วยความเคารพ และร้องเพลงสรรเสริญพระเจ้าสำหรับนักบุญองค์ใหม่ในสวรรค์